姜黃素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是從中藥姜黃根莖中提取的一種植物多酚，多個研究表明姜黃素對胃癌等多種腫瘤具有較強的抑制作用，其抗胃癌的主要機制包括直接抑制增殖和侵襲、誘導凋亡、克服耐藥、化療增敏和抗幽門螺桿菌感染等作用，目前姜黃素的抗胃癌的作用已日益引起重視，成為腫瘤防治的一個研究熱點，但姜黃素對胃癌作用的研究主要為體外實驗，藥物在體內的作用及藥物動力學尚待進一步研究，以明確其體內作用的前景，從而深入挖掘其抗胃癌作用。

胃癌是一種常見的消化系統腫瘤，2012年全世界新診斷胃癌患者約952000人，占惡性腫瘤的6.8%，發病率僅次于肺癌、乳腺癌、結腸癌和前列腺癌，病死率占惡性腫瘤的8.8%。新診斷的胃癌約７０%發生于發展中國家（男女比例約為2:1，其中，近50%的病例發生于中國，2012年中國的新發胃癌患者約405000名，約有325000名患者死于胃癌^[1]。胃癌目前的治療主要包括手術治療、化療、分子靶向治療，然而，5年生存率仍較低。因此，尋找藥物靶點、開發新藥、探索耐藥機制尤為重要。姜黃素（curcumin）是從姜黃根莖中提取的一種植物多酚，是中藥姜黃的主要分，據文獻報道，植物酚類物對胃癌的預防取得一定進展，主要包括茶多酚、姜黃素、丁香酚以及咖啡酚等物質^[2-3]。本文就近年來姜黃素對胃癌的研究作一綜述。

1   姜黃素的概述
姜黃素是從姜黃屬中藥姜黃、郁金等的塊莖中提取出來的一種酚性色素，最初于1949年發現其抗菌活性，后證實具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤等作用^[4]，其抗腫瘤機制主要包括直接抑制增殖和侵襲、誘導凋亡等作用。
2　姜黃素對胃癌的作用
2.1　體外實驗
2.1.1 直接殺傷和細胞周期調節：國內外研究已證實姜黃素在體外對ＭＧＣ－８０３、ＳＧＣ－７９０１等胃癌細胞系均有抑制增殖的作用，并在一定范圍內呈劑量和時間依賴性^[5-6]。姜黃素處理ＡＧＳ細胞后能引起劑量依賴性的形態學改變和增殖抑制，并造成細胞Ｇ_２／Ｓ期阻滯，伴隨ｃｙｃｌｉｎ　Ｂ１升高，ｃｙｃｌｉｎ?。模苯档?sup>[7]。Ｃａｉ等^[8]發現姜黃素能通過ｐ２１活化酶１下調ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１的ｍＲＮＡ和蛋白水平的表達，造成Ｇ_１／Ｓ期阻滯。
2.1.2 凋亡信號通路：細胞凋亡與腫瘤發生、發展密切相關，涉及一系列基因的激活、表達以及調控等的作用，人體存在多重機制來保證細胞在正常的范圍內凋亡。根據細胞凋亡啟動階段的不同，可分為三條主要通路，即線粒體通路、內質網通路、死亡受體通路。
線粒體是細胞凋亡調控中心，Bcl－２家族成員在線粒體凋亡中起關鍵作用。有研究證實，姜黃素能誘導胃癌細胞株形態改變，導致線粒體膜電位下降、細胞色素Ｃ釋放入細胞液，并引起bcl-2下調、Bax上調，導致capase-3激活，剪切化ＰＡＲＰ增加，從而誘導細胞凋亡^[5]，隨后多個研究證實了姜黃素能通過線粒體通路誘導胃癌細胞凋亡^[6,9]。
另外，Ｌｉａｎｇ等^[10]發現姜黃素能激活ＡＳＫ１（一種對氧化應激敏感的ＭＡＰＫＫＫ），上調ＭＫＫ４的表達，促進ＪＮＫ磷酸化，這種活化作用能夠被抗氧化劑ＮＡＣ拮抗，證實姜黃素通過誘ＲＯＳ產生促進細胞凋亡。有研究者發現姜黃素的同源物ＷＺ３５也可通過促進ＲＯＳ產生導致ＪＮＫ激活，發生內質網應激而誘導凋亡^[11]。另外，姜黃素衍生物ＥＦ２４通過抑制硫氧還蛋白還原酶１（ＴｒｘＲ１）活性，增強氧化應激，促進ＲＯＳ介導的內質網應激和線粒體功能障礙，最終導致胃癌細胞周期阻滯和凋亡^[12]。
姜黃素除了能激活線粒體通路和內質網通路的凋亡，對死亡受體通路也有作用，Ｍｏｒａｇｏｄａ等^[13]發現姜黃素能誘導胃癌細胞ＫＡＴＯ－Ⅲ凋亡，并激活ｃａｓｐａｓｅ－８，起始了Ｆａｓ凋亡信號通路。綜上，姜黃素可以通過誘導胃癌細胞凋亡而發揮腫瘤殺傷作用。
2.1.3　克服耐藥和化療增敏：耐藥是目前腫瘤治療中存在的重要問題，耐藥發生極為普遍，對耐藥機制的認識及策略極為不足，因此，如何避免和克服耐藥仍是腫瘤治療中的巨大挑戰之一。ＮＦ－κＢ信號通路的改變與胃癌化療耐藥相關，ＮＦ－κＢ抑制劑姜黃素與化療藥聯合處理胃癌細胞株，能增強化療藥的腫瘤殺傷作用，并減輕化療藥物對ＮＦ－κＢ信號通路的激活，降低抗凋亡基因ｂｃｌ－２和ｂｃｌ－ｘｌ的表達量^[14]。在胃癌中ｓｕｒｖｉｖｉｎ和ＳＴＡＴ３信號的異常表達也被看作化療耐藥的主要因素，姜黃素對ｐＳＴＡＴ３、ｓｕｒｖｉｖｉｎ和胃癌細胞活性呈劑量依賴性的抑制作用，當與５－ＦＵ聯用后產生協同作用，對胃癌細胞殺傷作用增強^[15]。另外，姜黃素的結構類似物ＥＦ２４可通過抑制ＴｒｘＲ１活性、增加細胞內ＲＯＳ水平來誘導致死性的內質網應激，敲低ＴｒｘＲ１表達能使胃癌細胞對ＥＦ２４增敏^[12]。
姜黃素除了能克服耐藥，在與其他化療藥物聯用時也表現出協同殺傷腫瘤作用，姜黃素與ＦＯＬＦＯＸ方案聯用可增強對胃癌細胞株的促凋亡作用^[9]，Ｚｈａｎｇ等^[6]也證實姜黃素和Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ聯用對胃癌細胞株的促凋亡作用增強。
2.1.4　對幽門螺桿菌的作用：幽門螺桿菌感染能引起以胃黏膜炎癥為開始的胃部改變，有時可能參與胃癌的發生。研究發現應用姜黃素能夠降低已感染幽門螺桿菌的小鼠的炎性因子和趨化因子表達，證實姜黃素對幽門螺桿菌感染黏膜的抗炎作用，有望減少幽門螺桿菌所致的胃癌發生^[16]。幽門螺桿菌細胞毒素相關基因Ａ（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ａｓｓｏ－ｃｉａｔｅｄ?。纾澹睿濉。?，ＣａｇＡ）在胃癌發展中起重要作用，數據庫分析結果顯示姜黃素對ＣａｇＡ腫瘤蛋白的結合能力強于阿莫西林、泮托拉唑和甲硝唑，僅次于克拉霉素，有望成為治療ＣａｇＡ和幽門螺桿菌感染的領軍藥物^[17]。
2.1.5其他作用：２０１３年Ｃａｉ等^[18]對姜黃素處理前后的ＢＧＣ－２３細胞進行了蛋白質組學研究，確定有５２種蛋白質在腫瘤的發生和進展中起到重要作用，其中包括細胞增殖、周期和凋亡、新陳代謝、核酸加工、細胞骨架的構造和運動、信號轉導、蛋白折疊分解和翻譯、免疫應答，通過蛋白與蛋白之間作用的分析，進一步說明姜黃素對胃癌細胞的殺傷機制可能是多通道綜合作用的結果。Ｍａｈａｊａｎａｋａｔｔｉ等^[19]通過計算機分析方法研究姜黃素對腫瘤惡性蛋白的抑制作用，查閱文獻后選出２２個受體用作分析。其中，姜黃素對胃癌的惡性蛋白表皮生長因子的結合能力較其自然配體更強，并且強于本研究中用到的ｌｉｔｒｅｏｌ和ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ兩種抗腫瘤藥物。
2.2 體內實驗
多個研究結果顯示，用姜黃素或其類似物處理胃癌細胞系建立的動物模型后，均表現為腫瘤體積和重量降低^[11,20]，另外，Ｓｉｎｔａｒａ等^[21]證實應用姜黃素的小鼠胃癌發生率較低，且磷酸化ＩκＢα和８－羥脫氧鳥苷表達量降低，提示姜黃素為胃癌治療提供了方向，并可能對胃癌的發生有預防作用。
2.3 臨床應用
盡管已有眾多臨床前研究表明姜黃素可能具有抗胃癌的作用，目前尚缺乏姜黃素治療胃癌的臨床試驗，其臨床療效尚待證實^[22]。而且，姜黃素穩定性和溶解性低，限制了其應用，目前已發現及合成姜黃素的類似物，也有多個研究將姜黃素制成漂浮片、微海綿等劑型^[23-24]，從而增強藥物的生物活性、降低毒性，達到更好的療效。
3　展望
胃癌是一種常見的消化道腫瘤，多學科綜合診療（ｍｕｌｔｉ　ｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ?。簦澹幔恚停模裕┦菍崿F個體化綜合診療的有效形式^[25]，與此同時，尋找藥物靶點、探索耐藥機制也尤為重要^[26]。盡管近年來對姜黃素的抗胃癌機制進行了大量深入的研究，迄今為止，其確切機制仍不清楚，但基本可以確定存在直接抑制增殖和調節細胞周期、凋亡的作用。那么，是否可能與抗幽門螺旋桿菌感染的作用有關目前還不清楚，需要進一步研究。此外，腫瘤的發生發展與ＮＦ－κＢ途徑相關的基因突變、擴增密切相關，姜黃素作為ＮＦ－κＢ抑制劑，可通過影響其下游產物，參與細胞周期阻滯和凋亡。還可減輕化療藥物對ＮＦ－κＢ信號通路的激活，降低ＮＦ－κＢ調節的抗凋亡基因的表達量。因此，姜黃素對ＮＦ－κＢ途徑的作用以及如何影響胃癌轉歸，可能仍是將來研究的方向之一。